日期：2021年11月15日

【Vol 142】單克隆抗體是目前發展最快的治療性生物大分子藥物，得益於其在癌症、風濕性關節炎、傳染病、心血管疾病和自身免疫疾病等方面的顯著療效，單抗藥的市場快速增長。

近年來，隨著新冠病毒肆虐全球，對於疫苗有著龐大的需求，接連帶動生技醫療產業蓬勃發展，其中，由於免疫治療效果佳，市場前景不可限量，抗體藥物成為各大藥廠炙手可熱的研發標的，諸如及抗體藥物結合物、雙特異性單株抗體、免疫抑制性抗體或新抗原決定位抗體等。為確保能獲得產品最大之商業利益，抗體相關發明之專利申請及佈局實屬重要。

本所前曾專文介紹美國聯邦巡迴區上訴法院（CAFC）各個判決對於抗體專利說明書揭露要件所建立的審查標準（參見【Vol 86】美國醫藥專利申請實務--美國對於抗體專利說明書揭露要件審查標準之探討），及介紹歐洲「抗體相關發明」之請求項界定方式及進步性判斷標準（參見【Vol 139】歐洲「抗體相關發明」之請求項界定方式及進步性判斷標準--2021年新版《歐洲專利局審查指南》介紹）。《中國專利審查指南》修訂版於2021年1月15日正式生效，本文再整理新中國專利審查指南上對於抗體之相關規定並結合單株抗體（monoclonal antibody，mAb)專利之撰寫方式，提供申請人欲於中國進行抗體發明專利佈局之參考。

一、中國新版專利審查指南修改內容：

中國國家知識產權局於2020年12月14日發布第391號公告，修改公布新版《專利審查指南》，並自2021年1月15日起正式施行¹ 。

新版審查指南增加了使用結構特徵表徵單克隆抗體權利要求的限定方式，將《專利審查指南》第二部分第十章第9.3.1.7節修改為：

9.3.1.7單克隆抗體

針對單克隆抗體的權利要求可以用結構特徵限定，也可以用產生它的雜交瘤來限定。

【例如】

（1）抗原A的單克隆抗體，其包含胺基酸序列如SEQ ID NO:1-3所示的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，和胺基酸序列如SEQ ID NO:4-6所示的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。

（2）抗原A的單克隆抗體，由保藏號為CGMCC NO:xxx的雜交瘤產生。

二、新穎性之判斷標準：

1. 中國專利審查指南規定

中國專利審查指南第二部分第十章9.4.1規定：若先前技術已揭露與該發明抗原具相同表位之抗原，即推定已知抗原的單株抗體可與該發明所請之抗原結合。在此種情況下，該發明之單株抗體不具新穎性，除非申請人能根據申請文件或先前技術證明，所請之抗體與引證所揭露之單株抗體確實不同。

 2. 案例

系爭專利為一件名為「用於診斷目的的選擇性測定降鈣素原1-116的方法、以及實施該方法的抗體和試劑盒」之發明專利（申請號為200880005375.X），請求項1之一技術特徵：

「僅與完整的降鈣素原1至116 (SBQ ID NO：1)選擇性結合的抗體，……。」。

中國國家知識產權局(CNIPA)複審及無效審議部（Patent Reexamination and Invalidation Department）做出複審決定，認為引證1已揭露能選擇性結合完整的前降鈣素1~116之單株或多株抗體，且已明確記載單株抗體結合之前降鈣素係由166個胺基酸組成之多肽，又先前技術無比較例證實引證1多肽的胺基酸序列與該發明記載之胺基酸序列有所差異。因此，請求項1所請之與完整的降鈣素原1~116 (SEQ ID NO：1)選擇性結合的抗體已被引證1揭露。故請求項1不具新穎性，不符合中國專利法第22條第2款的規定。。

決定要旨認為「若該發明所請之抗原與引證之抗原具有相同的胺基酸序列，且根據先前技術無法區分出引證抗原與該發明抗原的兩種抗體不同之處，即可推定已知抗原的單株抗體可與該發明所請之抗原結合，因此針對該發明抗原之抗體不具新穎性。」（複審決定第112980號）² 。

三、進步性之判斷標準：

1. 中國新版專利審查指南修改內容：

新版審查指南將第二部分第十章第9.4.2.1節中的「（5）單克隆抗體」修改為「（6）單克隆抗體」，並將內容整體修改為：

「如果抗原是已知的，採用結構特徵表徵的該抗原的單克隆抗體與已知單克隆抗體在決定功能和用途的關鍵序列上明顯不同，且先前技術沒有給出獲得上述序列的單克隆抗體的技術啟示，且該單克隆抗體能夠產生有益的技術效果，則該單克隆抗體的發明具有進步性。

如果抗原是已知的，並且很清楚該抗原具有免疫原性（例如由該抗原的多克隆抗體是已知的或者該抗原是大分子多肽就能得知該抗原明顯具有免疫原性），那麼僅用該抗原限定的單克隆抗體的發明不具有進步性。但是，如果該發明進一步由分泌該抗原的單克隆抗體的雜交瘤限定，並因此使其產生了預料不到的效果，則該單克隆抗體的發明具有進步性。」

(一)生產該抗體之融合瘤細胞、以抗原、表位及/或功能/性能界定抗體

1. 案例

系爭專利為一件名為「人源化FcγRⅡB特异性抗体及其使用方法」之發明專利（申請號為200580023322.7），請求項1：

「人源化抗體，該抗體具有包含單克隆抗體1D5的VL CDR1和VH CDR1、VL CDR2和VH CDR2、VL CDR3和VH CDR3的氨基酸序列，或者保持所述單克隆抗體1D5的結合特異性並與所述單克隆抗體1D5特異性結合相同表位的氨基酸序列，所述單克隆抗體是由美國典型培養物保藏中心保藏的登錄號為PTA-5958的雜交瘤所產生，並且所述單克隆抗體與天然的人FcγRIIB的細胞外域特異性結合，所述結合的親和力大於所述抗體與天然的人類FcγRIIA的細胞外區域結合的親和力。」。

引證1：揭露兩種鼠源單株抗體2B6及3H7，其可特異性結合天然人類FcγRIIB細胞外結構域，且結合之親和力大於該抗體與天然人類FcγRIIA的細胞外結構域，其中2B6由融合瘤PTA-4591分泌、3H7由融合瘤PTA-4592分泌。該單株抗體可是人源化的。

中國國家知識產權局(CNIPA)複審及無效審議部做出複審決定，認為引證1與該發明之技術特徵差異為該發明明確限定抗FcγRIIB為「人源化」抗體，然該發明之目的同樣為提供一種與天然人類FcγRIIB細胞外結構域特異性結合之親和力大於該抗體與天然人類FcγRIIA的細胞外結構域結合之親和力。由此可知，該發明之抗體相較引證1無不可預期之功效。且根據引證1揭露及所屬技術領域習知之融合瘤技術，具有通常知識者可輕易製備出具有相似特性之分泌抗FcγRIIB單株抗體之融合瘤，並同時將該抗體人源化。

綜上所述，該發明提供分泌單株抗體1D5之融合瘤僅為通常知識者能簡單地自可分泌抗FcγRIIB單株抗體之融合瘤群中選擇一種，並無獨特的技術特徵及所得之融合瘤又無不可預期之功效，故該發明不具進步性，不符合中國專利法第22條第3款的規定。

決定要旨係認為「如果抗原是已知的，並且很清楚該抗原具有免疫原性（例如由該抗原的多克隆抗體是已知的），且該抗原的單克隆抗體沒有產生預料不到的效果，那麼該抗原的單克隆抗體的發明不具有進步性」（複審決定第123037號)³ 。

(二)抗體結構及其胺基酸序列限定之抗體

新版中國專利審查指南在與化合物專利的審查強調進步性評價中「三步法」的審查邏輯，弱化了抗體專利進步性判斷中強調「無法預期的功效」的重要性。在中國，以序列形式記載之抗體請求項，通常採用「三步法」判斷該發明之單株抗體結構域是否為顯而易知，若為非顯而易知則該單株抗體具有進步性，此時便不要求其必須具有不可預期之功效。

1. 案例

系爭專利為一件名為「用於治療的抗腎上腺髓質素(ADM)抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架」（申請號為201280066575.2），請求項1： 「用作藥物的抗腎上腺髓質素抗體或結合腎上腺髓質素的抗ADM抗體片段或結合腎上腺髓質素的抗ADM非Ig蛋白骨架，其中所述抗體或片段或骨架結合腎上腺髓質素的N端部分的第1-21位氨基酸：

YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC，其中所述抗體或片段或骨架是單一特異性的，並且其中所述抗體或片段或骨架結合含有腎上腺髓質素N-末端第1位氨基酸的表位，其中重鏈包含以下序列：SEQ ID NO:1所示CDR1；SEQ ID NO:2所示CDR2；SEQ ID NO:3所示CDR3且輕鏈包含以下序列：SEQ ID NO:4所示CDR1；SEQ ID NO:5所示CDR2；SEQ ID NO:6所示CDR3。」。

中國國家知識產權局(CNIPA)複審部做出複審決定，認為相較引證1，本發明請求項1限定抗體結合位點為ADM之1~21個胺基酸，亦限定抗體為單特異性且結合N末端第一位之胺基酸表位，並具體限定重鏈包含CDR1-3與輕鏈包含CDR4-6之胺基酸序列，所述抗體/片段/骨架可用作藥物。根據本發明說明書記載可知，本發明具有之技術特徵差異係提供一種含有特定結構及具有有效ADM抑制活性之用於藥物製備的單特異性抗ADM抗體。首先，雖所屬技術領域習知，ADM可改善心臟功能及肝、脾、腎與小腸的血液供應，亦有先前技術使用ADM抗體製備藥物，惟抗體篩選過程是無法預期能否篩選到具特定功能之抗體。再者，引證1及先前技術均無教示具有請求項1限定之SEQ ID NO:1~3所示CDR1~3，及SEQ ID NO:4~6所示CDR4~6之抗體或其結合片段，且其具有特異性抑制ADM之效果。

綜上所述，所屬技術領域具有通常知識者無法藉由引證1獲得具有該發明所述之效果且CDR可變域有明顯差異之抗體，亦無動機採用一般製備抗體的方法來嘗試做出該抗體，由此可知，相較引證及通常知識，該發明請求項1所請之明顯為非顯而易知，且具有實質貢獻的技術特徵，而具進步性，符合中國專利法第22條第3款之規定。

決定要旨係認為「若請求項所請具有特定結構及功效之抗體或結合片段，先前技術並未提供該特定結構之相關教示，則所請之該抗體或結合片段便為非顯而易知，具有實質貢獻的技術特徵，而具進步性。」（複審決定第236715號）⁴ 。