日期：2020年10月12日

【Vol 86】美國聯邦巡迴區上訴法院（CAFC）較早判例(1997年Lilly案)中指出，生物製劑相關請求項應藉由構造、式、化學名或物理特性等明確界定，僅以希望(wish)或計畫(plan)界定者(例如:僅界定為「一可轉譯胰島素之cDNA」)則不符揭露要件（written description）。其中關於抗體之專利，USPTO過去在揭露要件審查指導原則中係認為：由於抗體蛋白組成的結構複雜且變異性高，請求項只要完整記載抗體所結合之抗原的特徵，且可證實基於其特徵可藉由例行技術製造該抗體，請求項即符合揭露要件。

然而，在2017年Amgen v. Sanofi案中，CAFC反駁了USPTO的上述審查基準，認為該審查基準不符合揭露要件之原則。在此判決後，抗體相關專利在揭露要件的審查標準也變得更嚴格。此外，Abbvie v. Janssen案與MorphoSys v. Janssen案兩案中判決結果的差異，則進一步指出了說明書所開示之抗體種類對所請範圍而言是否具代表性的判定基準。以下基於此等案件分析美國以揭露要件審查抗體專利之標準。

Amgen v. Sanofi案

案件背景

系爭專利US8,829,165及US8,859,741為PCSK9抗體相關專利，在請求項中記載一種分離單株抗體，其特徵係其與至少一個PSCK9之特定胺基酸殘基結合，藉此阻礙PSCK9與LDL受體(LDLR)之交互作用。在說明書中，系爭專利記載了與PSCK9之特定胺基酸殘基結合的2個抗體的3D構造，以及與此2個抗體競爭結合的另外22個抗體的氨基酸序列。

Amgen針對Sanofi用於治療高膽固醇血症的的抗PCSK9抗體Praluent®提出侵權控告，而Sanofi則以系爭專利不符揭露要件與實施要件為由，主張系爭專利無效。具體而言，Sanofi係主張說明書未揭示足夠的實施例，未記載以所請之抗原表位為目標的抗體的構造-功能之相關性，所請不符明確性要件及據以實施要件。對此，Amgen係主張說明書中已開示可專利性妨礙LDLR路徑的新穎抗原表位之特徵，適用前述USPTO審查基準而符合揭露要件

法院判決見解

在地方法院判決中，地院法官認為Sanofi所提出之「說明書未開示之Praluent即與系爭抗體結構不同，顯見系爭專利揭露內容不足」主張是基於優先權日後的證據而不採用。地院法官亦指示陪審員:「若根據申請時之例行技術可製得針對該抗原之抗體，則該抗原之特徵的開示，可視為對構造-功能之相關性的開示」。因此，判決結果係Amagen所請符合揭露要件而專利有效，且判定Sanofi侵權。

然而，CAFC推翻地方法院的判決，對前述前述USPTO審查基準提出批判，認為地方法院不當排除證據並給予陪審員不當的指引。CAFC認為：僅揭露抗體之功能和能被其結合之抗原的結構，而未揭露代表性之抗體結構時，所請並不滿足揭露要件。Amagen的專利中並未開示Praluent之構造，雖然Praluent之構造是系爭專利優先權日後開示的構造，但在判斷所請抗體之範圍(上位概念)是否被足夠的實施例(下位概念)所支持時，優先權日後開示的抗體的構造亦應被列入考慮。CAFC亦引用Abbvie v. Janssen(2014)案之判決支持此見解：在該判決中所請專利僅開示1種構造的抗體及其類似抗體，不足以表現所請抗體之多樣性或範圍。

對CAFC之批判，地方法院重審後判決：在揭露要件上，系爭專利中已提出具代表性之抗體而符合揭露要件。所開示之抗體與Sanofi之抗體Praluent雖然胺基酸序列有差異，但3次元構造與機能係相似。目前該案仍於CAFC上訴審理中。

USPTO參照Amgen v. Sanofi案法院之見解，修改審查基準，關於揭露要件之審查基準再次調整為：請求抗體之請求項僅記載抗體所結合之抗原之特徵的情況下，即使可藉由例行技術製造該抗體，該記載仍不夠充分，而應被認定為違反揭露要件。

Abbvie v. Janssen案

案件背景

系爭專利US6,914,1285及US7,504,485關於一種與人類IL-12結合之抗體，其具有中和活性，以1×10-2/以下的Koff速率常數從人類IL-12解離。系爭專利說明書開示了約300種具有如此中和活性的抗體，但此等抗體在可變區與特定抗體90%一致。且其中200個以上的抗體，在可變區為99.5%一致，僅有一個胺基酸差異。

Abbvie針對Janssen用於治療乾癬的抗IL-12抗體Stelara®提出侵權控告，該抗體在功能上與系爭專利所請抗體相似，但在抗體構造與系爭專利所請抗體不同。

法院判決見解

在地方法院判決中，地院法官認為：所請為功能界定物時，應(1)合理界定構造與功能之相關性，或是(2)提供具代表性的實施例。系爭專利中，僅記載1種構造的抗體及其類似抗體，未界定構造與功能之相關性，所記載之抗體對該種抗體之多樣性(例如：如Stelara之構造)或範圍亦不具代表性。因此，判決結果係Abbvie所請不符合揭露要件，系爭專利無效。

MorphoSys v. Janssen案

案件背景

系爭專利US8,263,746 及US9,758,590為抗CD38抗體相關專利，在請求項中記載一種與癌細胞表面表現之蛋白質CD38結合的人類或人類化抗體，藉由結合破壞癌細胞。專利中未界定抗體具體構造，僅記載所請抗體與蛋白質CD38之特定部分結合。例如，US8,263,746的請求項14所請即為與CD38第44~206個胺基酸專一性結合的抗體。

MorphoSys針對Janssen製作的抗體Daratumumab®提出侵權控告，該抗體為與CD38結合之抗體。Janssen則基於以下理由主張系爭專利不符揭露要件與實施要件：(1)系爭專利所請含括了多種抗體，且說明書所記載之4個抗體的可能變體，與所請範圍內的其他抗體極度相異，及說明書所記載之抗體(對於所請抗體)不具代表性。同時，Janseen亦主張Daratumumab®是結合在CD38之完全不同部分，無法藉由系爭專利所記載的噬菌體顯示法製得。

Morphos則申復如下:系爭專利所開示的抗體對所請範圍已具代表性，且Daratumumab®與所開示抗體之一序列90%相似，具有實質結構相似性，可藉由系爭專利所給予的教示製得。且除了Daratumumab®之外，Janssen並未界定其他含括在所請範圍內的有效且非說明書所述變體之外的抗體。

法院判決見解

地方法院判決並不認同Janssen提出的上述主張，認為所屬領域具通常知識者可合理認知系爭專利所開示的抗體中係包含Daratumumab®，且此等抗體對所請範圍者具代表性。然而，判決中亦指出：系爭專利並未記載所請功能性技術特徵(與蛋白質CD38之特定部分結合)與具此功能之抗體之構造特徵間的相關性。該案在最終判決前達成和解。