日期：2023年12月20日

【Vol 207】日本知的財產高等裁判所（下稱知財高裁）於日本專利第5906333號「針對前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶加工酶9型(PCSK9)之抗原結合蛋白質」的專利無效審判(無效2020-80012號事件) 的審決取消訴訟中，推翻了日本特許廳（JPO）對系爭專利發明符合支持要件之判斷。本案對於判斷發明（尤其是功能性技術特徵界定之抗體發明）之支持要件的切入點非常值得欲布局日本專利之申請人參考。

案件背景

(1)獲得專利權

美國安進（Amgen）公司將國際申請日為2008年8月22日之專利申請案(特願2010-522084號)進一步分割，於2015年2月23日申請系爭專利「針對前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶加工酶9型(PCSK9)之抗原結合蛋白質」，並在2016年3月25日取得專利權(日本特許第5906333號)。

(2)專利無效審判－特許廳在接受安進對系爭專利的更正後，判決賽諾菲的無效審判請求不成立，且賽諾菲再提上訴亦被日本最高裁判所駁回上訴：

2016年5月31日，賽諾菲(Sanofi)對系爭專利訴請專利無效審判(無效2016-800066號事件)。因應該無效審判之審決預告，安進在2017年5月8日提出更正請求項1及5並刪除請求項2～4的更正申請。

日本特許廳在接受上述更正後，作出「本案專利關於請求項1及5之發明的無效審判請求不成立。不受理關於請求項2至4之發明的審判請求」之審決。

賽諾菲遂於2018年12月8日再提出訴訟，基於不符進步性要件、支持要件及據以實施要件的理由，要求撤銷上述判決中關於請求項1及5之發明的判決，但日本知財高裁全盤駁回賽諾菲請求。雖賽諾菲仍再度提出不服判決上訴，但日本最高裁判所在2020年4月24日判定不受理上訴，最終維持原判。

(3)專利無效審判－特許廳判決雷傑納榮製藥公司審判請求同樣不成立：

雷傑納榮製藥公司（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.）(原告)亦針對系爭專利請求項1及5的部分提出專利無效審判(無效2020-80012號事件)，但日本特許廳同樣於2021年4月7日作出「審判請求不成立」之審決。

(4) 雷傑納榮製藥公司提出審決取消訴訟(即本件訴訟，於2021年8月13日提出)。

系爭專利的技術特徵

【請求項1】一種經分離單株抗體，其能夠中和PCSK9(前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶加工酶9型)與LDLR(低密度脂蛋白受體) 之結合，且關於與PCSK9結合，係與包含含有由SEQ ID NO：67所示胺基酸序列所組成之重鏈可變區之重鏈、及含有由SEQ ID NO：12所示胺基酸序列所組成之輕鏈可變區之輕鏈的抗體競爭。

【請求項5】一種醫藥組成物，係含有如請求項1所述之經分離單株抗體。

日本特許廳審決之見解

日本特許廳認為系爭專利並未違反支持要件，其理由如下：

日本特許廳認為，可理解系爭發明之目的係在於藉由提供新種的抗體並製作含有此等抗體之醫藥組成物，從而中和PCSK9與LDLR之結合並增加LDLR量；系爭專利之發明藉此可達到降低治療對象之血清膽固醇之功效，並治療、預防高膽固醇血症等與血清膽固醇上升有關之疾病、或降低罹患該些疾病的風險。

而系爭專利說明書中已具體記載抗PCSK9單株抗體的製作方法、篩選中和PCSK9與LDLR之結合的抗體之方法、及篩選與31H4抗體競爭的抗體之方法，此外，實施例中亦具體揭示：進行從抗PCSK9單株抗體中選擇「可中和PCSK9與LDLR之結合」之抗體、及選擇「與31H4抗體競爭」之抗體的兩次篩選，能以足夠高的機率多次重複鑑定出系爭發明之抗體。進一步地，說明書中亦有記載藉由中和PCSK9與LDLR之結合使LDLR量增加，使治療對象之血清膽固醇降低的作用機制。

因此，從系爭專利說明書揭示內容中，應可合理的認知到具有「可中和PCSK9與LDLR之結合」特性的系爭專利所請抗體，可達到降低受試者之血清膽固醇之功效，並治療、預防高膽固醇血症等與血清膽固醇上升有關之疾病、或降低罹患該些疾病的風險，故系爭專利符合支持要件。

日本知財高裁判決之見解

日本知財高裁推翻特許廳的見解，認為系爭專利違反支持要件，其理由如下：

日本知財高裁認為，雖然根據系爭專利發明書段落【0138】之記載，「中和」一詞係除了指直接封鎖蛋白質結合部位以妨礙、遮斷、降低或調節PCSK9與LDLR蛋白質之間的相互作用外，亦包含經由如改變配體中之構造或能量等間接之手段使PCSK9對於LDLR蛋白質的結合能改變之態樣。然而，參照抗體(31H4抗體) 係因本身在結晶結構上，藉由與LDLR之EGFa結構域之位置為部分重疊之位置來立體地妨礙PCSK9與LDLR之結合，而被認為是可強力遮斷前述結合之中和抗體。綜合上述兩點，系爭專利發明中「關於與PCSK9之結合，係與31H4抗體競爭」之發明特定事項，其技術意義在於：若為可與31H4抗體競爭之抗體，即可藉由與31H4抗體同樣的機制直接封鎖LDLR蛋白質的結合部位，妨礙、遮斷、降低或調節PCSK9與LDLR蛋白質之間的相互作用。反過來說，與參照抗體競爭之抗體，正是因為在如此位置結合而可進行中和。

然而，系爭專利說明書中，對於被鑑定為上述競爭抗體中具有中和活性的抗體，並未具體記載其等在PCSK9上的結合位置。與31H4抗體在胺基酸序列上相異的抗體群，是藉由如表位分析(Epitope binning)的鑑定中被評為競爭性抗體，無法認可此屬於揭露抗體在PCSK9上結合位置的技術常識，因此系爭專利說明書中並未明確揭露抗體在PCSK9上的結合位置。

此外，已知所謂具有「關於與PCSK9之結合，係與參照抗體競爭」性質的抗體，除了具體記載於系爭專利說明書之發明詳細說明中的多個抗體群組以外，亦包含非常多種抗體。且此種抗體係如同被告所主張，並非僅限於藉由結合至31H4抗體與PCSK9結合之部位從而妨礙、阻害參照抗體之特異的結合者，亦包含以立體上妨礙參照抗體與PCSK9之結合的態樣與PCSK9結合，藉此在各種程度上妨礙、阻害參照抗體之對PCSK9特異性結合的抗體。如此一來，其中則亦含括了即使結合處與31H4抗體與PCSK9結合之部位相異，且該結合處在結晶結構上與LDLR之EGFa結構域相異，但仍可對31H4抗體造成輕微的立體障礙從而妨礙、阻害31H4抗體與PCSK9特異性結合的抗體。此種抗體因為與PCSK9結合的部位係在結晶結構上為與LDLR之EGFa結構域不重疊的位置上，因此無法直接封鎖LDLR蛋白質之結合部位，進而無法妨礙、遮斷、降低或調節PCSK9與LDLR蛋白質之間的相互作用。

又，系爭專利說明書段落【0269】中雖記載「與所示例之抗原結合蛋白質競爭或結合至相同抗原表位的抗原結合蛋白質及片段，係預計會表示出類似的功能特性」，惟如上所述，「關於與PCSK9之結合，係與31H4抗體競爭」此技術特徵界定，未限定抗體是結合在和31H4抗體與PCSK9結合相同之位置上，因此與31H4競爭之抗體並不限定為與31H4抗體在相同抗原表位競爭或結合之抗原結合蛋白質(抗體)，說明書並未特別說明可證實所有此般抗體皆與31H4抗體表示出類似的功能特性的機制。據此，無法證明系爭發明之「關於與PCSK9之結合，係與31H4抗體競爭」者即可「表現與31H4抗體類似的功能特性」。

綜上所述，由系爭專利說明書中無法確認「關於與PCSK9之結合，係與31H4抗體競爭」者即可具有結合中和抗體之功能特性，因而違反支持要件。