日期：2021年10月14日

【Vol 139】抗體藥物為免疫治療領域的重要發展方向，如何為其提供相應的專利保護已成為各國專利局實務中的焦點。本所前曾專文介紹美國聯邦巡迴區上訴法院（CAFC）各個判決對於抗體專利說明書揭露要件所建立的審查標準（參見【Vol 86】美國醫藥專利申請實務--美國對於抗體專利說明書揭露要件審查標準之探討）。

2021年3月1日，新版《歐洲專利局審查指南》(Guidelines for Examination in the European Patent Office)正式實施，抗體藥物亦為本次重點關注的審查問題之一，特別新增章節(Part G-II, 5.6 Antibodies)^[1]詳述抗體相關發明在請求項的界定方式以及建立進步性的要件，以下謹整理新審查指南中對於抗體專利的相關規定，提供生醫領域的申請人於歐洲進行專利佈局的依據。

一、「抗體相關發明」之請求項界定方式

新版EPO審查指南列舉了(包含，但不限於)以下八種定義抗體的方式：

(a) 抗體本身的結構(胺基酸序列)；

(b) 編碼抗體的核酸序列；

(c) 目標抗原；

(d) 目標抗原以及進一步的功能特徵；

(e) 功能及結構特徵；

(f) 製備方法；

(g) 抗原表位(epitope)；

(h) 產生抗體的融合瘤(hybridoma)。

針對上述不同的界定方式，EPO審查指南又進一步以7個小節說明了可能導致請求項不明確、不具新穎性等情形：

1. 抗體的結構特徵(胺基酸序列)

使用序列結構特徵定義抗體顯然是最直觀的方式，新版EPO審查指南明確要求藉由序列結構界定抗體時，必須同時界定全部6個CDR (Complementarity-determining region)的全長序列，否則將導致請求項因缺少必要技術特徵而違反明確性的要求(EPC Art.84)。然而，若申請人能夠透過實驗數據證明並非全部6個CDR皆與目標抗原表位結合，或所請發明係由較少CDR辨識表位的特定抗體形式，則可克服前述明確性問題。

2. 目標抗原

若以目標抗原的胺基酸序列界定請求項，新版EPO審查指南明確要求，定義目標抗原不可使用序列變異性或開放式的用語(例如：不可使用「抗原包含(comprising)…」的用語界定)，否則將導致請求項不具新穎性，因為任何已知抗體將與目標抗原的未定義區域結合。

3. 目標抗原以及進一步的功能特徵

除了目標抗原的功能定義之外，也可以功能特徵進一步定義抗體的特性，例如：結合親和力(binding affinity)、中和特性(neutralising properties)、誘導細胞凋亡(induction of apoptosis)、受體內化(internalisation of receptors)、抑制或活化受體(inhibition or activation of receptors)等。若抗體僅由功能特徵界定，則該功能定義必須讓所屬技術領域中具有通常知識者能夠清楚地確定請求項的範圍，並且在整個請求項範圍內均能夠據以實施。

然而，若所請抗體僅由功能特徵界定，而先前技術已揭露針對相同目標抗原的另一種抗體，並且使用常規的免疫及篩選方法從而具有所請之特性，則推定所請抗體不具新穎性。此外，若抗體係由特殊的參數定義，應注意其是否掩飾不具新穎性的事實。在前述兩種情況下，申請人均應負擔新穎性的舉證責任。

4. 功能及結構特徵

若抗體同時以結構特徵及明確的功能特徵定義，則結構特徵界定為可變域(variable domain)或CDR的序列具有小於100%的序列同一性(sequence identity)，並不會導致請求項不明確。

5. 製備方法

抗體可藉由其製備方法界定(即方法界定物請求項，product-by-process)，即使用非人類動物與抗原的免疫方法、或使用特定的細胞株生產抗體。然而，免疫方法中目標抗原的序列不可使用開放式用語定義，否則違反明確性的要求，例如：不可使用「抗原包含與特定序列具有小於100%序列同一性的序列」的方式界定，因為變體(variant)的使用將使得藉由免疫方法所獲得的抗體的範圍不明確。

6. 抗原表位

採用表位界定的抗體，較難與先前技術中結合相同抗原的已知抗體進行比較，因此適用與上述功能特徵相同的審查原則。

「連續表位(linear epitope)」應使用封閉式用語定義，例如：表位由…組成(epitope consisting of)；若為「不連續表位(non-linear or discontinuous epitope)」，還必須在請求項中界定該不連續表位的鑑定方法，使得所屬技術領域具有通常知識者能夠確認是否還有其他抗體結合至該不連續表位的程度。

7. 產生抗體的融合瘤

藉由融合瘤界定的抗體，該融合瘤需進行生物寄存。

二、「抗體相關發明」之進步性判斷

在抗體相關發明的進步性方面，新版EPO審查指南提供了非常明確的判斷標準，「與已知抗原結合的新抗體必須具有無法預期之功效，才具有進步性」，而無法預期之功效是指相較於已知抗體，所請新抗體具有更佳的親和力、更佳的治療活性、更低的毒性或免疫原性、預期外的物種交叉反應性、或被證實有結合活性的新型抗體。若無法預期之功效涉及結合親和力提高，除了界定抗體的6個CDR序列外，還需界定抗體的框架區(framework regions)序列，因為框架區也會影響親和力。

若新抗體與已知抗體結合相同抗原，則不能僅僅基於新抗體與已知抗體在結構上的差異而認可其進步性，因為藉由所屬技術領域習知的技術獲得替代抗體是顯而易見的，即使新抗體的結構無法預測仍不具進步性。